Era all'incirca il 72 d.C quando l'imperatore Vespasiano decise di far erigere il possente Amfiteatro Flavio - oggi conosciuto con il nome di Colosseo - lì dove poco tempo prima Nerone aveva fatto costruire il lago artificiale nel quale si rifletteva lo splendore della propria Domus Aurea.

Morto cinque anni più tardi, Vespasiano assistette solo alla costruzione dei primi due piani del Colosseo, portata avanti negli anni a seguire dal figlio Tito che, dopo aver aggiunto il terzo e il quarto livello dell'anfiteatro, nell'80 d.C lo inaugurò dando inizio a cento giornate di giochi durante le quali, secondo le fonti, i combattimenti tra gladiatori e animali della mattina, si sarebbero alternati agli spettacoli del pomeriggio, caratterizzati per lo più da esecuzioni, rappresentazioni di celebri battaglie – anche navali (naumachie) – e sacrifici rituali. Suo fratello Domiziano ampliò poi la struttura costruendone i sotterranei.

Nel 217, sotto la dinastia dei Severi, un incendio devastò i piani superiori del Colosseo provocandone il cedimento. Prima Marco Aurelio Antonino, poi il successore Alessandro Severo, intrapresero perciò i lavori di ristrutturazione durati cinque anni, nel corso dei quali fu il Circo Massimo ad essere eletto come luogo dove svolgere i consueti giochi.

La destinazione d'uso dell'imponente anfiteatro cambiò radicalmente in seguito al 410 d.C – data che segna il saccheggio di Roma ad opera dei Visigoti – dopo il quale l'imperatore romano d'Occidente Flavio Onorio destinò l'edificio all'esclusiva pratica delle “venationes” – ovvero all'inseguimento e l'uccisione di animali selvaggi – che tale restò fino al 523 d.C, dopo l'insediamento inoltrato del re ostrogoto Teodorico.

Intorno al 500, all'alba del medioevo, il Colosseo venne utilizzato dapprima in veste di cimitero e in seguito come centro abitativo. Nel X secolo divenne il luogo in cui i lavoratori edili usavano collocare sia le proprie abitazioni che le loro botteghe. Le dimore venivano erette al piano terra e costruite servendosi della stessa calce di cui era composto lo stesso Colosseo, materiale reso disponibile dai profondi cedimenti causati dai terremoti degli anni precedenti. In questa fase il Colosseo fu dunque utilizzato come centro abitativo e, al tempo stesso, come fonte edilizia.
In questo contesto, l'estensione delle fortificazioni della famiglia gentilizia dei Frangipane avvenuta due secoli dopo inglobò la possente struttura, il cui uso abitativo continuò a rimanere invariato.

Nel 1675, in occasione del Giubileo universale della Chiesa Cattolica, in qualità di luogo in cui, secondo le fonti – oggi decadute – sarebbe avvenuto il martirio di numerosi cristiani, il Colosseo venne dichiarato sacro; evento che spinse Papa Benedetto XIV a collocarvi al suo interno le quindici tappe della Via Crucis e a dichiararlo chiesa consacrata nel 1749.