Non tutti i gruppi sanguigni sono compatibili tra di loro, esiste infatti una precisa tabella (foto in alto) di compatibilità tra donatore e ricevente, in base al gruppo di appartenenza.
In passato non era chiaro il meccanismo secondo cui il sangue del donatore e quello ricevente fossero compatibili; nel XVI secolo infatti molte trasfusioni non andarono a buon fine provocando numerosi casi di morte.

Solo a partire dal 1901, grazie al medico e biologo viennese Karl Landsteiner venne dimostrato che il sangue non è uguale in tutti gli esseri umani. Landsteiner scopri che sui globuli rossi sono presenti antigeni e che nel plasma sono presenti anticorpi chiamati agglutinine; in base a questo riuscì a distinguere tre gruppi sanguigni principali che vennero chiamati A,B,0 (zero), a cui si aggiunse un gruppo più raro l'AB, scoperto l'anno seguente da Von Decastello e Sturli.

Se gli antigeni tra ricevente e donatore sono gli stessi, l’organismo è in grado di accettare la trasfusione. In caso contrario il sangue mette in atto una strategia di difesa, con anticorpi diretti contro il bersaglio (l’antigene). Le reazioni di agglutinazione osservate da Landsteiner altro non erano che l’incontro tra anticorpi del ricevente e gli antigeni del donatore.

Successivamente ricercatori Wiener e Landsteiner scoprirono un nuovo fattore responsabile di insuccessi durante le trasfusioni, specialmente in pazienti che subito già precedenti trasfusioni. Questo fattore fu chiamato fattore Rh che, a seconda dei soggetti, può essere positivo (Rh+) o negativo (Rh-).
In base a queste fondamentali scoperte, oggi sono possibili trasfusioni di sangue sicure, determinate secondo la compatibilità tra donatore e ricevente.